François Ier était le fils de Charles d'Angoulême, comte d'Orléans (1460-1496), un Valois arrière-petit-fils du roi de France Charles V, et de Louise de Savoie (1476-1531), nièce d'Anne et Pierre de Beaujeu. À sa naissance, le 12 septembre 1494, François d'Angoulême n'était pas destiné à monter sur le trône. Petit-fils d'un cadet d'une branche cadette des Valois, il fallait pour qu'il devînt roi une succession peu probable de décès et d'unions sans progéniture mâle. Aussi les premières années de François ne furent-elles pas celles d'un dauphin, ni même d'un héritier présomptif. Orphelin de père à deux ans, il fut élevé par sa mère, Louise de Savoie. C'est cette mère, devenue veuve en 1496 (le futur roi avait deux ans), qui veilla à son éducation. Puis l'improbable se produisit : le roi Charles VIII mourut accidentellement en 1498, sans laisser de fils. Le nouveau souverain, Louis XII, oncle du précédent, épousa la veuve du défunt, Anne de Bretagne, mais ne parvint pas non plus, malgré les nombreuses grossesses de la reine, à obtenir d'héritier mâle. Au fil des années et des décès, le jeune François d'Angoulême devint ainsi le plus proche parent mâle vivant du roi, et fit peu à peu figure d'héritier.
La question de sa succession fut un enjeu crucial du règne de Louis XII : dans un premier temps, le roi proposa la main de sa fille aînée, Claude de France, héritière du duché de Bretagne, au futur Charles Quint. Mais, finalement, Louis XII opta pour le mariage avec François d'Angoulême, une proposition du maréchal de Gié et de Louise de Savoie, qui permettait d'assurer la cohésion du royaume. Les noces eurent lieu en mai 1514.
Les derniers temps du règne semblèrent cependant mettre en péril les chances du clan d'Angoulême, car, quelques mois après le décès d'Anne de Bretagne (9 janvier 1514), Louis XII se remaria avec la sœur d'Henri VIII, Marie d'Angleterre, alors âgée de seize ans (9 octobre 1514). Mais il mourut, toujours sans fils, le 1er janvier 1515 : François Ier fut proclamé roi du pays le plus peuplé d’Europe (16 à 18 millions d’habitants).